La chiesa ha origini medievali: venne fondata nell’874 dalla regina Angilberga, moglie dell’imperatore Lodovico il Pio, che vi affiancò un monastero di benedettine, di cui divenne badessa nell’882. Al monastero vennero attribuiti diritti e privilegi su intere zone dell’Italia settentrionale. Nel corso dei secoli diversi ordini di monaci e monache si avvicendarono alla guida del monastero fino al 1425 quando questo fu assegnato all’ordine dei Benedettini Cassinesi. Sull’originario complesso medievale fu edificata l’attuale chiesa che risale al primo decennio del secolo XVI su progetto dell’architetto Alessio Tramello.
Superato il portale d’ingresso si accede ad un ampio chiostro triportico con ventuno arcate a pieno centro sostenute da colonne in granito; sopra le arcate del chiostro sono ancora visibili lacerti di antichi medaglioni affrescati: diciotto immagini di imperatori o abati.
La facciata è a tre ordini sul ricco portale principale è collocata la statua di San Sisto. All’interno la chiesa si presenta a tre navate a croce latina al cui centro sorge una cupola mascherata all’esterno dal tiburio. La cupola al centro del transetto d’ingresso fu affrescata da Bernardino Zacchetti, autore della decorazione a grottesche e simboli ultimata nel 1517. Le due absidi al termine del transetto principale ospitano il monumento funebre a Margherita d’Austria e la cappella monumentale di Santa Barbara con dipinto di Palma il Giovane. Il transetto principale è affrescato con un motivo a finti cassettoni.
Per questa chiesa Raffaello dipinse la “Madonna Sistina”, che i Benedettini vendettero nel 1754 ad Augusto III re di Polonia. L’importante pala è ora esposta alla Gemäldegalerie di Dresda. L’originale è sostituito da una copia riferita a lungo al copista piacentino P.A. Avanzini (1656-1733), ma in realtà siglata “G.M.”.
Un magnifico coro a tarsie prospettiche domina l’area absidale, prezioso esempio di intaglio e intarsio cinquecentesco.
La chiesa è arricchita da opere di artisti celebri tra cui: Camillo Procaccini, Giovanni Battista Pittoni, Leandro Bassano, Paolo e Orazio Farinati, Giuseppe Nuvolone.
La Madonna Sistina di Raffaello
Nel santuario spiccava la famosa Madonna Sistina, opera di Raffaello, commissionata dal monastero benedettino e già in loco nel 1513, inclusa probabilmente in un’ancona lignea. Nel 1698 fu dotata di una magniloquente cornice barocca per mano di Giovanni Satti. Al posto della tela di Raffaello, venduta nel 1754 ad Augusto III di Polonia ed oggi nella pinacoteca di Dresda, fu posta la copia settecentesca siglata “G.M”, restaurata in anni recenti.